ในปี พ.ศ.2485 รัฐบาลในสมัยนั้นได้ออกพระราชบัญญัติยกฐานะกรมสาธารณสุข ซึ่งขึ้นกับกระทรวงมหาดไทยแยกออกมาเป็นกระทรวงสาธารณสุข และมีนโยบายที่จะจัดตั้งให้มีโรงพยาบาลประจำจังหวัด ครบทุกจังหวัด  ในปลายปี พ.ศ. 2491 กระทรวงสาธารณสุข จึงได้ดำเนินการที่จะยกฐานะสุขศาลาเทศบาลเมืองยะลาขณะนั้น เป็นโรงพยาบาลประจำจังหวัดยะลา

     นายแพทย์สาธารณสุขจังหวัดยะลา ขณะนั้นคือ ขุนสนองเวชกรรม จึงได้ร่วมมือกับคณะกรมจังหวัดยะลาซึ่งมี นายประเสริฐ กาญจนดุล เป็นข้าหลวงประจำจังหวัด อยู่วางโครงการที่จะยกฐานะสุขศาลาขึ้นเป็นโรงพยาบาลต่อไป  แต่ในระหว่างที่กำลังจะเริ่มดำเนินการนั้น ขุนสนองเวชกรรม ก็ได้ถึงแก่กรรมลง ทางจังหวัดจึงได้มีหนังสือขอตัว  นายแพทย์ชาญ บุญมงคล ซึ่งขณะนั้นกำลังรับราชการเป็นนายแพทย์โทอยู่ที่โรงพยาบาลนราธิวาส ให้มาช่วยราชการในการยกฐานะสุขศาลาขึ้นเป็นโรงพยาบาลยะลานายแพทย์ชาญ บุญมงคล ได้ดำเนินการจัดซื้อเครื่องมือที่จำเป็น และปรับปรุงสถานที่เดิมในที่สุดโรงพยาบาลยะลาก็ได้ยกฐานะโดยสมบูรณ์เมื่อวันที่ 1 มกราคม 2492 โดยมีนายแพทย์ชาญ บุญมงคล เป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลคนแรก โดยเมื่อแรกก่อตั้งนั้นโรงพยาบาลมีอาคารที่มีมาแก่แต่เดิมสมัยเป็นสุขศาลา 6 หลัง ได้แก่

     - เรือนคนไข้ 2 หลัง รับคนไข้ได้ 18 เตียง

     - อาคารผ่าตัด มีห้องผ่าตัด 1 ห้อง

     - โรงครัว, โรงเก็บศพ และบ้านพัก อย่างละ 1 หลัง

     โรงพยาบาลยะลา ในขณะนั้นมีเนื้อที่ทั้งหมด  42 ไร่ 2 งาน สภาพของพื้นที่เป็นป่าไผ่ที่ลุ่มมีน้ำขังเป็นหลุม  เป็นบ่อ ไม่มีถนน ไม่มีรั้ว อุปกรณ์เครื่องมือเครื่องใช้ยังขาดแคลน นายแพทย์สสิกร  จุลละกาญจนะ  ซึ่งมารับงานใหม่ได้ปรับปรุงพื้นที่ จัดทำถนน ขุนบ่อน้ำ ตั้งโรงสูบน้ำ เดินท่อประปาไปทั่วโรงพยาบาล เดินสายไฟฟ้าใหม่โดยใช้เงินบำรุงโรงพยาบาลทั้งสิ้น ไม่มีเงินงบประมาณเลย ต่อมาจึงได้รับเงินงบประมาณ และเงินที่มีผู้บริจาคสร้างอาคารต่างๆ เพิ่มเติมขึ้นมาเรื่อยๆ เป็นลำดับ ดังนี้

 

พ.ศ.2495

     - ได้งบประมาณสร้างตึกรังสี 1 ชั้น ซึ่งปัจจุบันเป็นสถานที่ทำงานของหน่วยกายอุปกรณ์

     - ได้รับเงินบริจาคจากนางยี่เกียว พงษ์พิณิช สร้างเรือนพักคนไข้พิเศษ 1 หลัง มี 10 ห้อง  ซึ่งในปัจจุบันได้รื้อออกไปแล้ว และย้ายมาก่อสร้างขึ้นใหม่เป็นตึก คนไข้พิเศษ “ยี่เกี่ยวอนุสรณ์” เมื่อปี พ.ศ. 2528

พ.ศ. 2496 - ได้งบประมาณสร้างบ้านพักแพทย์ 1 หลัง และบ้านพักเภสัชกร 1 หลัง

พ.ศ. 2497 - ได้งบประมาณสร้างตึกอำนวยการและผู้ป่วยนอกหลังแรกของโรงพยาบาล ตึกนี้สร้างเสร็จและได้เปิดเป็นทางการเมื่อวันที่ 15 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2498 โดย ฯพณฯจอมพล ป. พิบูลสงคราม ได้ให้เกียรติมาเป็นประธานในพิธีเปิด  ปัจจุบันได้รื้อออกเพื่อสร้างเป็นอาคารอุบัติเหตุและผู้ป่วยนอกหลังใหม่

พ.ศ. 2498 - ได้งบประมาณสร้างเรือนคนไข้ 25 เตียง 1 หลัง

พ.ศ. 2499 - ทำการเดินเชื่อมระหว่างตึกอำนวยการ และเรือนคนไข้พิเศษ 

พ.ศ. 2503 - สร้างบ้านพักแพทย์ 1 หลัง และห้องแถวคนงาน 15 ห้อง

พ.ศ. 2504

     - ทำรั้วลวดหนามล้อมรอบโรงพยาบาล และตัดถนนจากตึกอำนวยการถึงบ้านพัก

     - ได้งบประมาณสร้างเรือนคนไข้ 25 เตียง 1 หลัง

พ.ศ. 2505

     - ประชาชนชาวยะลาได้ร่วมกันบริจาคเงินสร้างตึกคนไข้พิเศษ “ยะลาอุทิศ”  โดย พระยาบำราศนราดูร รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุขสมัยนั้นได้มาเป็นประธานในพิธีเปิด ปัจจุบันได้รื้อออกแล้วสร้างใหม่เป็นหอผู้ป่วยพิเศษ “ยะลาอุทิศ” 2 ชั้น 18 ห้อง เมื่อปี พ.ศ. 2534

     - ได้งบประมาณสร้างบ้านพักพยาบาล 6 ห้อง 1 หลัง

พ.ศ. 2507

     - สร้างโรงทำน้ำเกลือและออกแบบเครื่องกลั่นน้ำใหม่ เพื่อทำน้ำเกลือ ซึ่งมีกำลังผลิตได้มากที่สุดในโรงพยาบาลของภาคใต้ขณะนั้น ปัจจุบันได้รื้อออกไปแล้ว

     - ได้งบประมาณสร้างบ้านพัก 2 หลัง และโรงครัวมุสลิม 1 หลัง

พ.ศ. 2508 - ได้งบประมาณสร้างตึกสูติกรรม 3 ชั้น 1 หลัง

พ.ศ. 2509

     - ได้งบประมาณสร้างตึกพยาธิวิทยา 1 หลัง

     - ได้งบประมาณสร้างตึกคนไข้ 2 ชั้น 50 เตียง 1 หลัง ปัจจุบันคือหอผู้ป่วยอายุรกรรม

พ.ศ. 2510

     - ได้งบประมาณสร้างเรือนคนไข้เด็ก 1 หลัง ปัจจุบันคือหอผู้ป่วยกุมาร

     - สร้างสระน้ำเพื่อเก็บน้ำที่ไหลจากคูระบายน้ำทั่วโรงพยาบาล เพื่อระบายน้ำลงคูเทศบาลอีกที่หนึ่ง 

พ.ศ. 2511 - ได้งบประมาณสร้างตึกผ่าตัด 1 หลัง ติดกับตึกอำนวยการและผู้ป่วยนอก ปัจจุบันได้รื้อออกไปแล้ว

พ.ศ. 2512 - ได้งบประมาณขยายต่อเติมตึกอำนวยการ และสร้างตึกคนไข้ศัลยกรรม 2 ชั้น ปัจจุบัน คือหอผู้ป่วยเรือน 1 และหน่วยกายภาพบำบัด

พ.ศ. 2514 - ได้งบประมาณสร้างตึกจิตเวช 3 ชั้น และแฟลตพักแพทย์ 3 ชั้น

พ.ศ. 2515

     - ได้งบประมาณสร้างตึกคนไข้โรคติดต่อ 2 ชั้น 1 หลัง ปัจจุบัน คือ หอผู้ป่วยศัลยกรรมประสาท

     - ได้งบประมาณสร้างแฟลตพักพยาบาล 2 ชั้น โรงซักฟอกและโรงครัว

พ.ศ. 2516 - ได้งบประมาณสร้างแฟลตพักพยาบาล 2 ชั้น

     ในปีงบประมาณ 2516 นี้เอง จากการที่โรงพยาบาลยะลา ได้รับการพัฒนาจนเจริญทัดเทียมกับโรงพยาบาลอื่นๆ ประกอบกับอยู่ในสถานที่ตั้งทางภูมิศาสตร์ที่เหมาะสม จึงได้ถูกกำหนดให้อยู่ในแผนพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ ฉบับที่ 3 (พ.ศ. 2515-2519) ที่จะพัฒนาให้เป็นโรงพยาบาลศูนย์ ของ 3 จังหวัดชายแดนภาคใต้ โดยจะมีอาคาร เครื่องมือ และอัตรากำลังเจ้าหน้าที่ พร้อมจะรับคนไข้ได้ 500 เตียง

     ในปลายเดือนมีนาคม พ.ศ. 2517 นายแพทย์สสิกร จุลละกาญจนะ ได้ย้ายไปรับราชการที่โรงพยาบาลชลบุรี กระทรวงสาธารณสุข จึงได้แต่งตั้งให้นายแพทย์ไพบูนย์ เวชสาร มาดำรงตำแหน่ง นายแพทย์ผู้อำนวยการโรงพยาบาลแทน และได้ดำเนินการพัฒนาโรงพยาบาลยะลาต่อไป โดยสร้างอาคารต่างๆ เพิ่มขึ้น ดังนี้

พ.ศ. 2518

     - ทายาทนายพิศาล และนางจงดี จงรักษ์ ได้บริจาคก่อสร้างตึกคนไข้พิเศษ 2 ชั้น 1 หลัง ปัจจุบันคือ หอผู้ป่วยพิเศษ “จงรักษ์” 

     - ได้งบประมาณสร้างอาคารพัสดุ 1 หลัง

พ.ศ. 2519

     - ปรับปรุงตึกศัลยกรรมหญิงชั้นล่างเป็นหน่วยงานกายภาพบำบัด โดยได้รับ ความช่วยเหลือด้านอุปกรณ์จากองค์การยูนิเซฟ  

     - สร้างทางเดินเชื่อมจากตึกสูติกรรมถึงตึกโรคติดต่อ ปัจจุบันคือ Cover way

พ.ศ. 2520

     - ได้งบประมาณสร้างตึกผู้ป่วยหนัก และแฟลตพักพยาบาล 3 ชั้นพ.ศ. 2521       

     - ได้งบประมาณสร้างแฟลตพักพยาบาล 3 ชั้น 1 หลัง

พ.ศ. 2522 - ได้งบประมาณสร้างตึกคนไข้นอก 1 หลัง ปัจจุบันคือ ตึกอำนวยการ

     ในปี พ.ศ. 2525 นายแพทย์สุรินทร์ เสรีกุล ได้ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาล และพัฒนาโรงพยาบาลต่อ ดังนี้ 

พ.ศ. 2525 - ได้งบประมาณสร้างตึกผ่าตัด และเอ็กซเรย์ในปัจจุบัน

พ.ศ. 2527 - ทายาทนายปิติ และนางประนอม วิภากุล ได้บริจาคเงินก่อสร้างตึกคนไข้พิเศษ “ปิติ-ประนอม”

     ในปี พ.ศ. 2530 นายแพทย์บุญสิทธิ์ เลขะกุล ได้รับตำแหน่งให้ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลยะลา  และในวันที่ 15 กรกฎาคม พ.ศ. 2530 โรงพยาบาลยะลาก็ได้รับการยกฐานะจากกระทรวงสาธารณสุข ให้เป็นโรงพยาบาลศูนย์ของเครือข่าย  พบส. 9/2 นับเป็นโรงพยาบาลศูนย์อันดับที่ 15 ของประเทศไทย แต่อย่างไรก็ตามก็ยังมีความขาดแคลนในเรื่องของอาคารสถานที่อยู่มาก จำเป็นต้องได้รับการพัฒนาเพิ่มเติมตามลำดับ ดังนี้

พ.ศ. 2530 - ได้งบประมาณก่อสร้าง หอผู้ป่วยศัลยกรรมและศัลยกรรมกระดูก 120 เตียง 4 ชั้น 1 หลัง ซึ่งก่อสร้างเสร็จสมบูรณ์ และได้เปิดดำเนินการเมื่อ พ.ศ. 2535

พ.ศ. 2532 - ได้งบประมาณก่อสร้างอาคารเภสัชกรรม 1 หลัง

     ในปี พ.ศ. 2534 ทางโรงพยาบาลได้พิจารณาเห็นว่าผู้ป่วยที่มาใช้บริการมีจำนวนเพิ่มมากขึ้น ทั้งผู้ป่วยทั่วไป และผู้ป่วยอุบัติเหตุฉุกเฉิน ตึกผู้ป่วยนอกเดิมเริ่มแออัด คับแคบ ไม่สามารถรองรับผู้ป่วยจำนวนมากได้ นอกจากนี้จำนวนผู้ป่วยหนักก็เพิ่มมากขึ้น จนจำนวนเตียงที่มีอยู่เดิมไม่เพียงพอ ห้องคลอดเดิมก็อยู่ในสภาพที่คับแคบ และไม่ได้มาตรฐาน ด้วยเหตุนี้ ในปีงบประมาณ พ.ศ. 2534 โรงพยาบาลได้ของบประมาณก่อสร้างอาคารผู้ป่วยนอกและอุบัติเหตุหลังใหม่ โดยจะสร้างบนพื้นที่ที่เป็นตึกอำนวยการและผู้ป่วยหลังเก่า อาคารหลังใหม่นี้ จะมีพื้นที่ใช้สอย 6,900 ตารางเมตร ประกอบด้วย

     ชั้นที่ 1 - ห้องอุบัติเหตุและฉุกเฉิน ซึ่งภายในจะมีห้องผ่าตัด ห้องเอ็กซเรย์, ห้องเฝือก และห้องสังเกตอาการ

     ชั้นที่ 2 - หอผู้ป่วยหนัก 16 เตียง, ห้องคลอดและห้องผ่าตัดทางสูติกรรม และห้องตรวจโรคและห้องตรวจพิเศษทางอายุรกรรม

     ชั้นที่ 3 - ห้องประชุมใหญ่ ขนาด 500 คน, ห้องประชุมเล็ก ขนาด 30 คน 3 ห้อง, ห้องเวชระเบียนและห้องทำงานของ พคบว. และห้องทำงานของแพทย์กลุ่มงานต่างๆ 

ก่อสร้างได้เสร็จสมบูรณ์ เมื่อเดือนตุลาคม 2536 และเปิดให้บริการประชาชน ตั้งแต่ วันที่ 31 ธันวาคม 2536 นับเป็นอาคารอุบัติเหตุและผู้ป่วยนอกที่ทันสมัย และได้มาตรฐานแห่งหนึ่งของโรงพยาบาลในสังกัดกระทรวงสาธารณสุข 

พ.ศ. 2536

     - ได้รับงบประมาณสร้างโรงครัวแยกไทยพุทธ – อิสลาม เริ่มสัญญาสร้าง เมื่อ 8 มกราคม 2537  และสิ้นสุดสัญญาเมื่อ 3 มกราคม 2538 

     - ได้รับงบประมาณสร้างอาคาร 120 เตียง 

     - ได้งบประมาณสร้างอาคารซ่อมบำรุงพัสดุ 1 อาคาร 

     - ได้รับงบจากผู้แทนราษฎร์จังหวัดยะลา สร้างศาลาละหมาด 1 อาคาร เป็นเงิน  700,000 บาท เริ่มสัญญาสร้าง 25 กุมภาพันธ์ 2537 

พ.ศ. 2549 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารศูนย์แพทย์ศาสตร์ศึกษาคลินิก 9 ชั้น  เป็นเงิน 108,989,999 บาท   

พ.ศ. 2551 - ได้รับเงินบริจาคจากการไฟฟ้าส่วนภูมิภาค  จังหวัดยะลา  สร้างอาคารไตเทียม 5 ชั้น  เป็นเงิน  187,800,000 บาท

พ.ศ. 2552

     - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารแฟลตพยาบาล 7 ชั้น  เป็นเงิน  60,500,000 บาท

     - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารแฟลตพักพยาบาล 4 ชั้น เป็นเงิน  12,210,000 บาท

พ.ศ. 2554 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารแฟลตพักแพทย์ 6 ชั้น  เป็นเงิน  29,300,000 บาท

พ.ศ. 2555 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารแฟลตพักแพทย์ 6 ชั้น  เป็นเงิน  26,700,000 บาท

พ.ศ. 2557 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารอุบัติเหตุและฉุกเฉิน 10 ชั้น  เป็นเงิน  391,750,000 บาท

พ.ศ. 2560 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารศูนย์สุขภาพชุมชนเมือง 4 ชั้น  เป็นเงิน  46,000,000 บาท

พ.ศ. 2562 - ได้รับงบประมาณสร้างอาคารแฟลตพักเจ้าหน้าที่ 96 ยูนิต 8 ชั้น เป็นเงิน 135,660,000 บาท

 

    โรงพยาบาลยะลา ก็ยังคงจะพัฒนาต่อไป เพื่อให้เป็นโรงพยาบาลศูนย์ที่ทันสมัยก้าวหน้าตามวัตถุประสงค์ของกระทรวงสาธารณสุข  นับจากวันที่เริ่มก่อตั้งโรงพยาบาลจนถึงปัจจุบัน  เป็นเวลามากกว่า 60 ปี  โรงพยาบาลยะลาได้รับการพัฒนาให้เจริญก้าวหน้า  จนอาจกล่าวได้ว่าเป็นโรงพยาบาลศูนย์ที่มีศักยภาพแห่งหนึ่งของกระทรวงสาธารณสุข